RESEARCH ARTICLE
Detecting Misfolded α-Synuclein in Blood Years before the Diagnosis of Parkinson’s Disease
Annika Kluge MD, Eva Schaeffer MD, Josina Bunk MD, Michael Sommerauer MD, Sinah Röttgen MSc, Claudia Schulte MSc, Benjamin Roeben MD, Anna-Katharina von Thaler PhD, Julius Welzel MSc, Ralph Lucius MD, PhD, Sebastian Heinzel PhD, Wei Xiang PhD, Gerhard W. Eschweiler MD, Walter Maetzler MD, Ulrike Suenkel MD, Daniela Berg MD
First published: 23 April 2024
https://doi.org/10.1002/mds.29766
要旨
背景
パーキンソン病（PD）の前駆期にある患者を同定することは、早期に疾患修飾療法を行うための窓を開くための優先目標となっている。
目的
目的は、前駆期のPDを診断するための新規バイオマーカーとして、血液ベースのα-シヌクレイン種子増幅アッセイ（ α-synuclein seed amplification assay (α-syn SAA)を評価することである。
研究方法
TREND研究（University of Tuebingen）では、PDのリスクが高い/低いn=1201人の2年に1度の血液サンプルが4年から10年にわたって前向きに採取された。 本研究では、後にPDと診断された12名の血液サンプルをレトロスペクティブに解析し、神経細胞外小胞由来の病的α-synコンフォーマーを、（1）これらのコンフォーマーに対する抗体を用いたイムノブロット解析、および（2）α-syn-SAAを用いて検出・増幅した。 さらに、TRENDコホートのn=13人の健常者とケルン大学病院のn=20人の孤立性急速眼球運動睡眠行動障害（iRBD）の血液サンプルを分析した。
結果
すべてのPD患者は診断時に免疫ブロットが陽性であり、α-syn SAAが陽性であった。 さらに、すべてのPD患者で臨床診断の1〜10年前にα-syn SAAが陽性であった。 iRBDコホートでは、30％がα-syn SAA陽性であった。 すべての健常対照者はSAA陰性であった。
結論
我々は、iRBDの有無にかかわらず、PDの臨床診断の10年前まで末梢血中の病的α-synコンフォーマーを検出し増幅できる可能性を示した。 本研究の結果は、この血液ベースのα-syn SAAアッセイが、前駆期PDの診断バイオマーカーとして役立つ可能性があることを示している。
図1. PD（パーキンソン病）への臨床転換前後の患者における病理学的NE（神経細胞外）由来α-syn（αシヌクレイン）の検出と増幅。 AU、任意単位、BL、ベースライン、CD、臨床診断、y、年。 代表的な(A, B)MJFR-14-6-4-2-抗体ドットブロットと(C, D)パーキンソン病診断前後のα-Synシード増幅アッセイ。 (E）エンドポイントThT（チオフラビンT）値（60時間後）。 (F)異なる時点で解析された全12名のPD患者のAUにおける全ThTエンドポイントの概要と対応するMDS-UPDRS-III(Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, Part III)の点数。 異なる色は異なる患者を表す。 MDS-UPDRS-IIIは、転換前後でThT信号強度と有意な相関を示した。
結論
本研究は、縦断的に追跡された個人において、血液中のα-syn播種活性がPDの臨床診断の10年前まで検出可能であることを初めて示したものである。 この概念実証研究で分析された血液サンプル数がまだ限られているため、これらの結果は予備的なものと考えるべきである。 しかし我々は、この血中SAAが将来、PDの前駆期の診断バイオマーカーとして大きな可能性を持ち、早期介入アプローチへの道を開くと信じている。 臨床研究および臨床治療における将来のコンセプトとして、低身長症やiRBDのような前駆症状のスクリーニングを行い、その後に今回述べたようなα-synバイオマーカー評価を行うことが考えられる。
感度を確認し、（前駆期）PDの潜在的なサブタイプにおける播種活性を比較し、前駆期またはリスクマーカーおよび他のα-シヌクレイン病変の発症との相関をさらに解明するためには、より大規模な前駆期PDコホートにおけるさらなる前向き研究が必要である。
Can we detect misfolded α-Synuclein in blood 10 years prior to a diagnosis of Parkinson’s disease? Kluge, Berg and colleagues say YES in a just published small study in @MDJ_Journal.
Key Points:
- The authors cite the increasing importance of our ability to identify potential Parkinson’s in a prodromal phase.
- They keyed in on a blood-based α-synuclein seed amplification assay.
- They had access to biennial blood samples from 1201 folks taken over a period of 4 to 10 years (cohort was general with and without Parkinson’s).
- They had available blood samples from 12 participants who were later diagnosed with PD; compared to 13 healthy controls and 20 w/ isolated rapid eye movement sleep behavior disorder (they got these last samples from another cohort).
- The Parkinson’s cohort all manifested a positive seeding assay at diagnosis and 1-10 years prior to diagnosis.
- The iRBD cohort had 30% α-syn seeding and none of the controls had seeding.
My take: Although the number of samples was very small, the data was compelling that by amplifying pathological α-syn conformers in peripheral blood, the marker was present up to 10 years before the clinical diagnosis. This data reminds me of what was recently published by two independent Alzheimer’s groups showing markers were present (amyloid, tau) many years before diagnosis. The other important aspect to this study was the use of blood and not spinal fluid. It will be important for practicality and for global access that blood based biomarkers are further developed.
パーキンソン病と診断される10年前の血液から、ミスフォールディングしたα-シヌクレインを検出できるのか？ Kluge氏、Berg氏らは、@MDJ_Journal誌に発表されたばかりの小規模研究でYESと述べている。
キーポイント
- 著者らは、前駆期に潜在的なパーキンソン病を同定する能力の重要性が高まっていることを挙げている。
- 彼らは血液ベースのα-シヌクレインシード増幅アッセイに注目した。
- 彼らは、4年から10年の間に採取された1201人の2年毎の血液サンプルを入手することができた（コホートはパーキンソン病の有無にかかわらず一般的であった）。
- 彼らは、後にパーキンソン病と診断された12人の参加者の血液サンプルを入手し、13人の健常対照者と20人の孤立性急速眼球運動睡眠行動障害（彼らはこれらの最後のサンプルを別のコホートから入手した）と比較した。
- パーキンソン病コホートでは、診断時および診断の1-10年前にシード増幅アッセイが陽性であった。
- iRBDコホートでは30％のα-シヌクレイン播種がみられ、対照群では播種はみられなかった。
私の見解はこうだ： サンプル数は非常に少なかったが、末梢血中の病理学的α-synコンフォーマーを増幅することによって、臨床診断の10年前までマーカーが存在していたという説得力のあるデータが得られた。 このデータは、2つの独立したアルツハイマー病グループが最近発表した、診断の何年も前からマーカー（アミロイド、タウ）が存在していたことを示すデータを思い起こさせる。 この研究のもう一つの重要な点は、髄液ではなく血液を用いたことである。 血液ベースのバイオマーカーがさらに開発されることは、実用上、また世界的なアクセスのためにも重要であろう。
ニューロドクター乱夢随想録 